Prema predanju, manastir je osnovao poslednji srpski despot despot Stefan Štiljanović 1520. godine. Po mitropolitu Beogradskom i Sremskom Pajsiju, oba manastira Šišatovac i Kuveždin je podiglo isto ktitorstvo Stefana Štiljanovića i velikog župana (vojvode) Teodora. Manastire su gradili isti majstori — „sa primorskih strana” Jovan i Gašpar.[3] Prvi sigurni podaci potiču iz turskih zapisa iz 1566 — 1569. godine. Po turskom izvoru iz 1566. godine to je „manastir Sveti Sava, drugo ime Kuveždin, blizu sela Vanđinca”. Godine 1569. bio je u manastiru iguman Stefan, kada je tu rukom pisan minej za jun. Pred kraj turske vladavine Sremom manastir je verovatno opusteo.

Godine 1650, mitrovački Sinan-beg je nameravao da do temelja poruši zapustele manastire Kuveždin i Petkovicu, i da materijal od njih iskoristi za neku gradnju u Mitrovici. To je čuo Mitropolit Beogradski i Sremski Pajsije i poručio igumanu šišatovačkom Kirilu da to bratstvo otkupi od Turčina zapustele manastire, spasi ih od razaranja tako što će svake godine plaćati 100 groša Sinan-begu. Kada su pristali kaluđeri, mitropolit je uspešno posredovao i uzeo od bega „pismo” kao garanciju.

Kada su Turci besneli tokom Velikog rata, 1695. godine kaluđeri manastira Slanci u Srbiji, na čelu sa igumanom Ananijem, dođu i nasele se u pustom manastiru Kuveždinu. Pre kaluđera iz Slanaca, tu su izvesno vreme oko 1683. godine boravili i kaluđeri iz Vinče. Oba bratstva je donelo sa sobom u Srem mnogo vrednih crkvenih predmeta. Ali nastao je tada spor između dva bratstva, jer je šišatovačko bratstvo predvođeno igumanom Evsevijem i duhovnikom Siloanom potraživalo Kuveždin. Oni su bili naslednici Kuveždina, jer su ga oni otkupili i plaćali godinama Turcima. Patrijarh Arsenije Čarnojević je ubeđivao braću iz Šišatovca, da ostave pridošlice na miru, jer će se ovi možda vratiti u Srbiju, kad se Turci smire. Savetovao im je da oprave manastir Petkovicu, i da budu strpljivi jer će njihova biti na kraju oba manastira. Ali monasi iz Slanaca su tu definitivno ostali, pa je 1718. godine rešavan spor oko zemlje, između dva bratstva. Spor je rešio arhiepiskop Karlovački Vićentije Popović izvršivši podelu zemlje. Pošto su oba manastira imali iste ktitore, iste majstore i od istog kamena građeni i kaluđeri su se bratski izmirili.[3] Po drugom izvoru, kaluđeri su 1717. godine ipak otišli nazad u Slance. Kada je 1737. godine izbio austrijsko-turski rat opet su u kuveždin došli izbegli kaluđeri iz Slanaca. Manastir je tada bio siromašan i postojala je 1744. godine namera patrijarha Arsenija IV Šakabente da se ovaj ustupi kao metoh Xilandaru.

Godine 1753,, kada je manastir Kuveždin obilazila crkvena komisija, zapisano je da je manastirska crkva stara, da je sagrađena od kamena („Cerkov kamenozdana drevnja”), spolja je bila okrečena i pokrivena šindrom od hrastovine.

Kada je 1883. godine Lazar Tomanović obilazio fruškogorske manastire, u Kuveždinu je arhimandrit bio Sava Stojinić, koji je ostavio lep utisak na gosta. Tada je imao oko 70 godina, bio je dobar ekonom i milosrdan.[4] 1923. godine, Sveti arhijerejski sinod Srpske pravoslavne crkve, pretvorio je Kuveždin u ženski manastir.

Posle Prvog svetskog rata manastir se našao u teškom stanju. Manastiru Kuveždinu je već od agrarne reforme oduzeto 225 jutara najbolje oranice.

Tokom svoj razvoja manastir je prvobitno bio muški, da bi posle Prvog svetskog rata, postao ženski. To je bio jedan od prvih manastira sa ženskom obitelji, na čelu sa prvom igumanijom savremene Srpske pravoslavne crkve, Melanijom (Krivokućanin). Sestrinstvo je prvobitno brojalo 24 člana i posedovalo je 350 jutara loše šume i oko 75 jutara oranice podeljene na 22 parcele.

Manastir se pod dobrom upravom brzo uzdigao. 1930-ih godina manastir Kuveždin je broju monahinja (preko 50) bio među najvećim u Srpstvu. Među njima bilo je i mnogo monahinja Ruskinja (neke i plemenitog porekla), koje su ovde našle duhovno utočište posle napuštanja Rusije nakon Oktobarske revolucije. Manastir je u to vreme bio veoma bogat i ugledan, pa je čak 1938. godine njegov metoh postao Manastir Vavedenje u Beogradu.

Tokom Drugog svetskog rata manastir je teško stradao. Manastir je razoren u Drugom svetskom ratu, a manastirsko blago poharano. Uništenje je bilo postupno. Meseca maja 1941. postavljen je za komesara manastira — ustaša Stipe Rukavina, a za njegovog zamenika Marijan Debeljak, obojica iz Sremske Mitrovice.

Buduća monahinja Angelina Radojčić i njene tri rođene sestre su kao poslušnice kod igumanije Melanije Krivokućin u Kuveždinu, doživele bombardovanje u vreme Liturgije na Blagovesti 1941. godine. Od ustaša su uhapšene, zajedno sa Ruskinjom Angelinom Gračevom (budućom igumanijom Vavedenja) i ostalim Ruskinjama i Srpkinjama. 32 monahinje sa igumanijom odvode u ustaški logor Caprag kod Zagreba. Nakon što je Gračeva, kao Ruskinja, puštena na slobodu, tražila je u Beogradu način da spasi sestrinstvo. Monahinje su spašene iz ustaškog logora i sreću se na Krstovdan, 27. septembra 1941. u manastiru Vavedenje (metohu Kuveždina). Tu su doživele bombardovanje Beograda.[6] Pre dolaska komisije zagrebačkog Muzeja u Kuvedin, počela je pljačka manastirskih dragocenosti i imovine 6. septembra 1941 godine. Monahinja Avgusta je sa decom siročićima krenula za Beograd. Po puštanju, ostale monahinje Ruskinje prešle su u Beograd, u svoj metoh, jer su se plašile da ostanu na Fruškoj gori koja je bila pod okupacijom NDX.

Zapisnik o primopredaji istorijsko-umetničkih dela manastira Kuveždina potpisali su 15. septembra dr. Ivan Bah, dr. Stjepan Gotvald, i komesar Stipe Rukavina: «Inventar sadrži 58 stavaka, od toga 22 iz crkve, 32 iz riznice i 4 iz kapele.» Pod stavkom br. 50 nalazi se «oko 150 knjiga iz knjižnice.» Utvrđeno je da je u manastirskim konacima boravila ustaška jedinica koja je brojala oko 120 vojnika. «U borbama sa partizanima stradale su manastirske zgrade u namerno izazvanim požarima. Posle povlačenja ustaša nespaljeni deo konaka nalazio se u rukama partizana i služio za komandu.» Tada je manastir Kuveždin bio u sastavu fruškogorskih partizanskih Rohalj baza, pa je u njemu bila smeštena velika intendantura sa radnicima.

U proleće 1944. godine nemačka vojska i ustaše minirali su crkvu i konake, čak i ekonomske zgrade. Oburvani su kube, stubovi držači kubeta, zvonik, svodovi. U ruševinama crkve ikonostasa, radovi akademskog slikara Pavla Simića, dok je duborezbarija potpuno uništena. Posle rušenja crkve u Kuveždin se vratila monahinja Jelena i počela da spasava ikone ispod debelih slojeva porušene opeke i šuta. Preostale blago, oko 20 ikona, sakrila je u manastirskoj kapeli, što je kasnije platila životom. Ustaše su je uhvatile, ubile i na nju nabacale ikone. U Kuveždinu je stradala arhiva, veći deo biblioteke, deo riznice sa crkvenim sasudima.

Posle Drugog svetskog rata nova, komunistička vlast nije imala sluha za stradanja manastira. Kuveždinu je oduzeto ogromno imanje, pa je opusteo. Jedino je sačuvana manastirska kapela, gde su smešteni sačuvani delovi ikonostasa (20-ak ikona). Neposredno posle rata kvalitetna cigla sa ruševina zapadnih i severnih konaka je upotrebljena za zidanje domova kulture u okolnim selima Divošu i Čalmi.

Poslednjih godina manastir je ponovo vaspostavljen kao muški, a obnova manastira je u toku. Manastir je takođe 1990. godine za vreme igumana Antonija Đermanovića, stavljen pod zaštitu kao spomenik kulture.

Obnova manastirske celine traje od 1997. godine, pod rukovodstvom Zavoda za zaštitu spomenika kulture u Sremskoj Mitrovici. Glavni pokrovitelje obnove je Eparhija Sremska SPC, uz pomoć Ministarstva kulture i ostalih republičkih i pokrajinskih tela. Manastirska crkva je obnovljena, kao i južna strana konaka. Najnoviji obnovljeni deo je ulazna kapija manastira sa najbližim konakom. Takođe, asfaltiran je i prilaz manastiru sa lokalnog puta sa pristupnim parkiralištem za automobile i autobuse. Time je omogućena lakša dostupnost brojnim vernicima i poklonicima.